甲氨蝶呤MTX Methotrexate

藥物類型:

別名:氨甲蝶呤

適應癥:骨肉瘤、NHL、絨毛膜上皮癌、小細胞肺癌。

注意:為葉酸類似物

醫保:

價格:

藥品概述

甲氨蝶呤,為抗葉酸類抗腫瘤藥。該品為橙黃色結晶性粉末。主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞的合成,而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。
2017年10月27日,世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單初步整理參考,甲氨蝶呤在3類致癌物(對人體致癌性尚未歸類的物質或混合物 )清單中。

簡要說明書

甲氨蝶呤(Methotrexate) 說明書
藥物: 甲氨蝶呤 氨甲蝶呤;氨甲基葉酸
規格: 2ml:50mg
性狀: 注射劑、片劑
適應證: 主要適用于急性白血病乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部腫瘤、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤、肺癌、生殖系統腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎等自身免疫病。
本品為抗葉酸類抗腫瘤藥,主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞DNA的合成,而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。本藥選擇性地作用于S期。
在用甲氨蝶呤后,加用甲酰四氫葉酸鈣,可直接向細胞提供四氫葉酸輔酶,避開甲氨蝶呤的抑制作用,以減輕其細胞毒的毒性作用。
臨床用于急性白血病,尤其是急性淋巴細胞性白血病,絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等效果較好。對頭頸部腫瘤、乳腺癌肺癌及盆腔腫瘤均有一定療效。
 
臨床應用: (1)全身用藥治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、各類急性白血病、乳腺癌肺癌頭頸部癌、消化道癌、宮頸癌及惡性淋巴瘤等。
(2)動脈插管灌注對頭頸部癌肝癌有較好療效。
(3)大劑量甲氨蝶呤輔以甲酰四氫葉酸鈣救援(HDMTX-CFR療法),作為骨肉瘤軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌。小細胞肺癌等術后輔助化療或晚期病變全身治療有一定療效。
(4)甲氨蝶呤于1988年開始用于治療類風濕關節炎(RA)。 [4-5]  而甲氨蝶呤與阿達木單抗等生物制劑聯合用藥,可以更有效地緩解RA患者的疾病癥狀,減緩關節損傷的進展(X線顯示),并且可以改善身體功能。與傳統藥物相比,阿達木單抗等生物制劑的療效強且持久,且耐受性良好。 [6] 
(5)還可在異位妊娠局部胎囊注射緩解出血。
不良反應: 1.甲氨蝶呤的主要毒性反應發生在正常和增殖迅速的組織,特別是骨髓和胃腸道。口腔粘膜潰瘍通常是毒性反應的最早期癥狀。最常見的不良反應包括潰瘍性口腔炎、白細胞減少、惡心和腹部不適。其它有不適、過度疲勞、寒戰發熱、頭痛、頭暈、困倦、耳鳴、視力模糊、眼睛不適和對感染抵抗力下降。一般而言,不良反應的發生率和嚴重性與用藥的劑量和頻率有關。不同系統的不良反應報道如下:|(1)皮膚和超敏反應:皮炎、紅斑疹、瘙癢、蕁麻疹、光過敏、色素減退/色素沉著、脫發、脈管炎、瘀點、瘀斑、毛細血管擴張、痤瘡、毛囊炎、癤病和指甲改變。每次給藥后銀屑病病灶可能會出現持續1至2天的發燙和紅斑。同時接受紫外線照射會使銀屑病所致的皮損加重惡化。有報道銀屑病患者出現皮膚潰瘍,并且有少數類過敏反應的報道。放射性皮炎和曬斑可能會重新出現。|(2)曾報道甲氨蝶呤用藥后幾天內兒童和成年患者發生嚴重的、偶爾致死的皮膚反應,包括中毒性表皮壞死溶解、斯-約二氏綜合征(Steven-JohnsonSyndrome)、剝脫性皮炎、皮膚潰瘍/壞死和多形性紅斑。腫瘤和非腫瘤患者在接受單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療后上述毒性反應顯著。|(3)血液和淋巴系統:骨髓抑制、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、血清白蛋白下降、貧血(包括再生障礙性貧血)、嗜酸性粒細胞增多、全血細胞減少、粒細胞缺乏、低丙種球蛋白血癥、淋巴結病和增生異常。可能會出現下列臨床表現如發熱、感染、不同部位的出血和敗血病。也有報道發生巨幼紅細胞性貧血,主要發生在長期接受甲氨蝶呤治療的老年患者。連續甲氨蝶呤治療時應允許補充葉酸以減輕貧血。|(4)胃腸道:粘膜炎(牙齦炎、咽炎、口腔炎、舌炎),食欲減退,惡心,嘔吐,腹瀉,腹部不適,嘔血,黑便,胃腸道潰瘍與出血,腸穿孔,腸炎,急性和慢性肝細胞毒性導致的急性肝萎縮、壞死、脂肪變性、急性肝炎、門靜脈周圍纖維化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲氨蝶呤對腸粘膜的損傷極少會導致吸收不良或中毒性巨結腸。常有肝功能檢查結果改變(轉氨酶和LDH水平升高)的報道,但是一般停藥后一個月內恢復。|(5)泌尿生殖系統:腎功能衰竭、排尿困難、氮質血癥、膀胱炎、血尿、卵子產生或精子發生缺陷、暫時性少精液癥、泌尿生殖器或月經異常、不育癥、流產、胎兒缺陷、死胎、嚴重的腎病、陰道炎、陰道溢液。|(6)心血管系統:心包炎、脈管炎、心包積液、低血壓和血栓事件(包括動脈血栓形成、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、視網膜靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎和肺動脈栓塞)。|(7)神經系統:報道有頭痛、困倦、視力模糊、嗜睡、運動功能障礙、顱神經麻痹、白質腦病、腦病及昏迷。鞘內注射后可能會出現失語癥、輕偏癱、局部麻痹、驚厥及格林一巴利綜合征和腦脊液壓力增加。低劑量用藥后,偶有患者出現暫時的精細認知障礙、情緒改變或罕見顱骨感覺障礙的報道。有報道接受鞘內注射甲氨蝶呤同時頭顱照射的患兒出現認知缺損。有報道接受顱脊椎照射的患者靜脈內輸注大劑量甲氨蝶呤后出現白質腦病。|2.在鞘內注射或大劑量使用甲氨蝶呤后,可能發生的中樞神經系統毒性分類如下:|(1)化學性蛛網膜炎,表現為頭痛、背痛、項強直和發熱;|(2)一般為暫時性的局部麻痹,表現為截癱和CSF壓力增高累及一個或多個脊神經根;|(3)治療后數月至數年可出現一種遲發綜合癥,其特征為壞死性白質腦病,表現為意識模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共濟失調、癡呆、偶爾和罕見的劇烈驚厥和死亡。上述反應均與劑量相關,而且當鞘內注射甲氨蝶呤劑量超過50mg并聯合頭顱照射及全身甲氨蝶呤治療時容易發生。|(4)肺部:有報道出現間質性肺炎導致的死亡、間質纖維化和可逆性肺部嗜酸細胞浸潤癥,偶爾有慢性間質性阻塞性肺疾病和肺泡炎發生。甲氨蝶呤引起的肺部毒性通常表現為:發熱、咳嗽(特別為無痰干咳)、呼吸困難、胸痛、低氧血癥和/或肺部浸潤的放射學依據(通常為彌漫性和/或蜂窩狀)。|(5)眼部:結膜炎、不明原因的嚴重視力改變,包括短暫失明。|(6)致癌性:在人類有報道細胞毒藥物與第二腫瘤發生風險的增加有關。有文獻報道接受甲氨蝶呤治療的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和腫瘤溶解綜合癥。有證據表明使用甲氨蝶呤后出現動物體細胞和人類骨髓細胞染色體破壞。|(7)感染:曾有報道因腫瘤和非腫瘤疾病而接受甲氨蝶呤治療的患者出現致死性的機會性感染。卡氏肺囊蟲性肺炎是最常見的一種感染。其它報道的感染包括肺炎、敗血癥、諾卡氏菌病、組織胞漿菌病、隱球菌病、帶狀皰疹、單純皰疹病毒性肝炎、彌散性單純皰疹、致死性敗血癥和巨細胞病毒包括巨細胞病毒性肺炎。|(8)其它:其它曾報道與使用甲氨蝶呤相關的或由甲氨蝶呤引起的反應有代謝改變、糖尿病加重、骨質疏松(包括股骨頭無菌性壞死)、組織細胞異常改變、關節痛/肌痛、蛋白尿、結節病、應力性骨折、性欲減弱、陽痿甚至猝死。
參考用法用量: 1.推薦劑量:推薦服用索拉非尼為每次0.4 g(2x0.2g),每日兩次,空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 |2.服用方法:口服,以一杯溫水吞服。
用藥禁忌: 有以下情況時禁用甲氨蝶呤 |1.患銀屑病的孕婦; |2.哺乳期婦女; |3.有嚴重肝功能不全的銀屑病患者; |4.有嚴重腎功能不全的患者; |5.有酒精中毒或酒精性肝病的銀屑病患者; |6.有明顯的或實驗室檢查證實的免疫缺陷患者; |7.有骨髓抑制或已存在血惡液質的銀屑病患者,如骨髓發育不全、白細胞減少、血小板減少或貧血; |8.存在嚴重感染的銀屑病患者; |9.已知對甲氨蝶呤或任何輔料過敏的患者; |10.有消化性潰瘍病或潰瘍性結腸炎的銀屑病患者; |11.接受中樞神經系統放療的患
注意事項: 在下述情況下需慎用|1.甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經驗的醫生使用,如果是非腫瘤的情況則必須由專科醫生使用。因為有致命或嚴重的毒性反應的可能,醫生必須充分告知患者存在的風險,并且應該在其監督下用藥。應由適當的設施來處理可能發生的并發癥。|2.在大劑量使用或藥物排泄減弱(腎功能損害,胸腔積液,腹水)的情況下,必須嚴密監測藥物毒性反應。曾有過關于使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病后導致死亡的報道。|3.在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用于對其它治療方式療效不明顯的嚴重、頑固和致殘性病例,并且只能在組織活檢和/或適當會診明確診斷后使用。|4.甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性,特別是在大劑量或長時間治療的情況下。曾報道有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈纖維化。由于這些反應可以在沒有胃腸道或血液學毒性的預兆下發生,所以必須在治療開始前評估肝功能,并且在治療的過程中定期監測。在已有肝細胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其它有潛在肝臟毒性的藥物(包括酒精)。腎功能損害是常見的禁忌癥。|5.當體質虛弱和兒童患者使用甲氨蝶呤時要格外謹慎。由于老年患者的肝功能和腎功能都減弱而且體內葉酸也減少,需要給予相對的低劑量,而且此類患者用藥時需嚴密監測。|6.在銀屑病患者中,急性肝炎和慢性肝細胞毒性的發生似乎不僅與藥物的累積劑量有關,也與下述情況的同時存在有關,如酒精中毒、肥胖癥、糖尿病、老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的,通常在長期使用(一般為2年或更長)和總累積劑量至少為1.5g時發生。|7.存在骨髓發育不良、白細胞減少、血小板減少或貧血的惡性腫瘤患者,藥物使用需謹慎。|8.放射治療與甲氨蝶呤治療同時進行會增加軟組織壞死和骨壞死的風險。|9.大劑量治療|大劑量甲氨蝶呤結合亞葉酸解救用于特定的腫瘤性疾病的實驗性治療。上述操作程序尚在研究中并且是危險的。在沒有必要的專業技術和資源組合的設施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發表的文獻。大劑量甲氨蝶呤不能應用于有腎功能不全或有第三間隙積液,如腹水或大量胸腔積液的患者。因為藥物快速排泄對限制毒性是很重要的。為了能發現即將出現的毒性作用,必須仔細監測腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時必須給予亞葉酸鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時須持續監測毒性作用和甲氨蝶呤清除情況。|10.用藥前和用藥期間檢查以下項目:|(1)甲氨蝶呤會引起腎功能損傷而導致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括給予足夠的水化、堿化尿液和測定甲氨蝶呤血清濃度,同時推薦監測腎功能。|(2)甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。當在有腎功能損傷的情況下使用該藥會導致中毒量的累積甚至加重腎功能損傷。給藥前、甲氨蝶呤治療期間應該檢查患者腎功能的情況,恰當的檢查可以發現明顯的腎功能損害。藥物應該減量或停用直到腎功能改善或恢復。在甲氨蝶呤治療的過程中尿液要保持堿性(甲氨蝶呤是弱酸性的,當尿PH低于6時會發生沉淀)。|(3)大劑量甲氨蝶呤用于治療骨肉瘤時會引起腎功能損傷而導致急性腎功能衰竭。腎毒性的發生主要是由于甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內的沉積。密切監測腎功能包括充分的水化、堿化和測定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐濃度,這些對安全用藥都是必須的。|(4)嘔吐,腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應,需要中斷治療。此外也可能發生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。|(5)在甲氨蝶呤治療期間出現肺部癥狀(尤其是無痰性干咳)或非特異性肺炎可能是潛在危險性損傷的先兆,此時需要中斷治療并給予仔細的檢查。盡管臨床表現多變,但是典型的甲氨蝶呤導致肺部病變的患者有發熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、低氧血癥和X線片上浸潤的表現。任何劑量都可能出現肺部損傷。發生此情況時需排除感染(包括肺炎)。|(6)全身高劑量或鞘內注射甲氨蝶呤會引起明顯的中樞神經系統毒性。嚴密監測患者的神經系統癥狀,如果在治療期間發生異常,需要停止用藥并給予相應的治療。|(7)甲氨蝶呤有產生嚴重毒性作用的危險。毒性反應可能與劑量頻度和強度或注射的頻率相關,但在任何藥物濃度下都能發生。由于毒性作用可以發生在治療的任何時間,有必要非常嚴密地監測接受甲氨蝶呤治療的患者。當上述反應確實發生時,需要減少藥物的劑量或停藥并且給予相應的解救措施。如果重新開始甲氨蝶呤治療,用藥需極為謹慎,充分考慮再次用藥的必要性,并且更加注意重新出現毒性反應的可能性。|(8)因為甲氨蝶呤有常見的造血抑制作用,表現為貧血、再生障礙性貧血、全血細胞減少、白細胞減少、中性粒細胞減少和/或血小板減少,所以化療中使用甲氨蝶呤時必須行預防性治療和定期的血液學檢查。它可以在安全劑量下突然發生。任何血細胞數量的嚴重下降提示需要立刻中斷治療并給予相應的治療。如果在治療期間發生白細胞重度下降,可能會發生細菌性感染并引發危險。通常需要停藥并給予適當的抗生素治療。在發生嚴重骨髓抑制時,輸注全血或血小板可能是必要的。|(9)甲氨蝶呤能引起肝細胞毒性、肝纖維化和肝硬化,但一般僅發生于長期用藥后。通常可觀察到肝酶升高。這些一般是暫時的、無癥狀的并且不是隨后發生肝臟疾病的預兆。在持續使用甲氨蝶呤后行肝臟活檢通常能發現組織學改變,已有纖維化和硬化的報道。在銀屑病患者中這些晚期損害可能先于癥狀或異常的肝功能檢測結果前出現。對于接受長期治療的銀屑病患者推薦定期行肝臟活檢。|11.在銀屑病中,在給藥前需要多次測定有無肝細胞損害和其功能是否正常,包括血清白蛋白和凝血酶原時間。進展期的肝纖維化或肝硬化,患者肝功能測定通常是正常的。這些損傷可能只有通過穿刺活檢才能觀察到。建議在下述情況下行肝臟活檢:|(1)治療開始前或初次給藥后2-4個月內;|(2)當總累積劑量達到1.5g時;|(3)每次加量1.0-1.5g后。一旦發生中度肝纖維化或任何程度的肝硬化時須停止用藥;如果有輕度肝纖維化則建議6個月內重復行一次肝臟活檢。在治療開始之前比較易見輕度的組織學改變如脂肪變性和低度肝門靜脈炎。盡管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因素,但是用藥必須謹慎。|12.甲氨蝶呤從第三間隙腔內(如胸腔積液或腹水)緩慢排出。這會導致末相半衰期的延長和不可預知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積,可以在治療前抽出體液并且監測甲氨蝶呤血漿濃度。
藥物相互作用: 1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物,如與該品同用,可增加肝臟的毒性;
2、由于用該品后可引起血液中尿酸的水平增多,對于痛風或高尿酸血癥患者應相應增加別嘌呤醇等藥劑量;
3、該品可增加抗血凝作用,甚至引起肝臟凝血因子的缺少或(和)血小板減少癥,同此與其他抗凝藥慎同用;
4、與保泰松和磺胺類藥物同用后,因與蛋白質結合的競爭,可能會引起本品血清濃度的增高而導致毒性反應的出現;
5、口服卡那霉素可增加口服該品的吸收,而口服新霉素鈉可減少其吸收;
6、與弱有機酸和水楊酸等同用,可抑制本品的腎排泄而導致血清藥濃度增高,繼而毒性增加,應酌情減少用量;
7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用,如與本品同用可增加其毒副作用;
8、先用或同用時,與氟尿嘧啶有拮抗作用,如先用該品,4~6小時后再用氟尿嘧啶則可產生協同作用。該品與左旋門冬酰胺酶合用也可導致減效,如用后者10日后用該品,或于該品用藥后24小時內給左旋門冬酰胺酶,則可增效而減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。有報道如在用該品前24小時或10分鐘后用阿糖胞苷,可增加本品的抗癌活性。該品與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹慎。
藥理毒理: 四氫葉酸是在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶,本品作為一種葉酸還原酶抑制劑,主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸,從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻,導致DNA的生物合成受到抑制。此外,本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用,但抑制RNA與蛋白質合成的作用則較弱,本品主要作用于細胞周期的S期,屬細胞周期特異性藥物,對G1/S期的細胞也有延緩作用,對G1期細胞的作用較弱。
藥代動力學: 用量小于30mg/m2時,口服吸收良好,1小時~5小時血藥濃度達最高峰。部分經肝細胞代謝轉化為谷氨酸,另有部分通過胃腸道細菌代謝。主要經腎(約40~90%)排泄,大多以原形藥排出體外;小于10%的藥物通過膽汁排泄,T1/2α為1小時;T1/2β為二室型:初期為2~3小時;終末期為8~10小時。少量甲氨蝶呤及其代謝產物可以結合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中長達數月,在有胸腔或腹腔積液情況下,本品的清除速度明顯減緩。清除率個體差別極大,老年患者更甚。

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